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    07.10.2009

    Deutscher Schmerzkongress: Gene bestimmen Nervenschmerzen

    Wenn heiß sich kalt anfühlt und Nylonfäden zu sehr pieksen

    Gene beeinflussen nicht nur unser Aussehen und Verhalten, sondern auch wie wir Schmerzen wahrnehmen. Welche genetischen Faktoren für die Ausprägung von Nervenschmerzen entscheidend sind, untersucht der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte Deutsche Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz (DFNS). Grundlage ist eine Blutproben-Bank mit DNA-Proben von knapp 800 betroffenen Patienten. Erste Ergebnisse präsentierten die Forscher beim Deutschen Schmerzkongress der DGSS in Berlin. So fanden sie unter anderem eine bestimmte Genvariante, die paradoxe Hitzewahrnehmungen bedingt, so dass die Patienten kalte Reize als heiß wahrnehmen. Mehrere Risikogene für Nervenschmerzen sind identifiziert und werden weiter untersucht.

    Gene: Erst seit kurzem verdächtigt

    Aus der klinischen Erfahrung ist bekannt, dass sowohl die Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Reizen als auch der Effekt schmerzstillender Medikamente individuell stark variieren. Diese Variabilität beruht auf vielen unabhängigen Faktoren, von denen einige der Umwelt und Situation des Patienten zuzuschreiben, andere genetischen Ursprungs sind. „Selbst vor einigen Jahren gab es noch große Zweifel, ob Gene Schmerzen in irgendeiner Form beeinflussen. Die Wissenschaft hat erst in jüngster Zeit die Bedeutung genetischer Aspekte im Entstehungsmechanismus von Schmerzerkrankungen sowie bei der Schmerzverarbeitung erkannt. 2006 wurde das erste Mal ein Gen, das GCH1, mit Nervenschmerzen in Verbindung gebracht.“, erklärt Prof. Dr. Thomas R. Tölle, TU München, gemeinsam mit Prof. Dr. Ralf Baron, Kiel, Sprecher des Forschungsverbundes DFNS.

    Blutproben-Bank bildet Basis genetischer Analysen

    Welche genetischen Faktoren genau auf die Schmerzverarbeitung und -chronifizierung einwirken, ist bisher noch wenig bekannt. Da sich diese Fragestellung nur an großen Kollektiven untersuchen lässt, hat der DFNS den Aufbau einer Blutproben-Bank initiiert. Diese enthält derzeit DNA-Proben von knapp 800 neuropathischen Schmerz-Patienten aus insgesamt neun Verbundzentren. Zusätzlich zu der DNA-Sammlung sind klinische Daten u. a. zur genauen Schmerzsymptomatik jedes einzelnen Patienten in einer zentralen Datenbank abrufbar. „Die Blutproben-Bank ermöglicht uns gemeinsam mit der zentralen Datenbank, dem Genotyp der Patienten auch einen Phänotyp zuzuordnen“, erklärt PD Achim Berthele, TU München, der das zentrale DNA-Labor leitet. „Wir prüfen also, welche genetische Grundausstattung mit welcher Schmerzform einhergeht. Bei den genetischen Analysen verfolgen wir den so genannten Kandidatengen-Ansatz.“

    Suche nach Risikogenen

    Als Kandidatengene bezeichnet man Gene, die möglicherweise mit dem Auftreten von Krankheiten wie neuropathischem Schmerz zusammenhängen. Der DFNS untersucht derzeit eine ganze Reihe solcher Risikogene wie denen, die den Bauplan enthalten für COMT (Catechol-O-Methyltransferase), den Morphin-Rezeptor und dessen regulatorische Proteine, TRP (Transient Receptor Potential)-Kanäle, Natriumkanäle Nav 1.3/7/8, 5-HTT (5-Hydroxy-Tryptamin) und 5-HT2A, beides Rezeptoren des Neurotransmitters Serotonin, sowie GCH1 (GTP Cyclohydrolase 1). „Von Interesse sind unter anderem die so genannten Polymorphismen: Genvarianten, bei denen kurze Abschnitte in einem Gen leicht unterschiedlich sind. Man nimmt an, dass diese Polymorphismen signifikant mit der Ausbildung bestimmter Symptome einhergehen“, so Berthele.

    Erste Ergebnisse bestätigen: Gene bestimmen Nervenschmerzen

    In Publikationsvorbereitung ist eine Studie des DFNS, in der der Verbund den Einfluss verschiedener Polymorphismen der drei TRP-Kanäle auf die Symptomatik von neuropathischen Schmerzpatienten erforscht. Mit Hilfe der Quantitativ Sensorischen Testung (QST), die im DFNS als diagnostisches Verfahren standardisiert und etabliert werden konnte, wurde das genaue sensorische Schmerzprofil der Patienten erhoben. Auf dieser Grundlage wurden die Patienten eingeteilt in zwei Kategorien: zum einen diejenigen, die vorwiegend überempfindlich auf Schmerz reagieren, und zum anderen diejenigen, die eine verminderte Reaktion auf Schmerzen aufweisen. „Die Ergebnisse weisen eindeutig auf einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten von TRP-Kanälen und der Symptomatik von Nervenschmerzpatienten hin“, erklärt Prof. Dr. Ralf Baron, Leiter der Studie. „Dabei ist es uns gelungen, auch bisher unbekannte Korrelationen aufzuzeigen.“ Erstmals belegt werden konnte, dass alle Patienten mit einer bestimmten genetischen Variante eindeutig unter paradoxer Hitzeempfindung litten, wobei sie kalte Reize als heiß empfinden. Bisher ebenfalls unbekannt war, dass Patienten der ersten Kategorie mit einer bestimmten Variante die Berührung mittels dünner Nylonfilamente verstärkt wahrnahmen und dass ein anderer Polymorphismus mit einer verstärkten Wahrnehmung von Kältereizen einherging. Analysen zu weiteren Kandidatengenen stehen kurz vor dem Abschluss.

    Mit Netzwerken gegen den Schmerz

    Die Blutproben-Bank soll in den kommenden Jahren noch erweitert werden. Kooperationen mit europäischen und internationalen Partnern sind auf dem Wege. Ziel ist, die Datenbank zu einer multipel abfragbaren Ressource für genetische Analysen auszubauen, um künftige Studien zur Untersuchung genetischer Komponenten der Schmerzempfindung zu gewährleisten. Langfristige Hoffnung ist es, Risikogene für die Entwicklung einer chronischen neuropathischen Schmerzerkrankung zu identifizieren. Mit dem Wissen um genetische Faktoren ließen sich die Entwicklung des Schmerzsyndroms und das verminderte Ansprechen auf bestimmte medikamentöse Behandlungen vorhersagen – und auf diese Weise die Therapie optimieren.

    Vorreiterrolle in der Forschung von Nervenschmerzen

    Der DFNS konnte sich eine weitere dreijährige Förderung durch das BMBF sichern. Damit festigt das 2002 gegründete Netzwerk seine Vorreiterrolle in der Erforschung, Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen. Ziel ist die Etablierung einer dauerhaften nationalen Institution zur besseren Versorgung von Patienten mit Nervenschmerzen. Mit Kooperationen auf europäischer und internationaler Ebene strebt der DFNS zudem eine weltweite Vernetzung und Ausdehnung seiner Standards an.

    Ansprechpartner

    Prof. Dr. Thomas Tölle, Sprecher des Deutschen Forschungsverbunds Neuropathischer Schmerz, toelle@lrz.tu-muenchen.de

    Prof. Dr. Ralf Baron, Sprecher des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz, r.baron@neurologie.uni-kiel.de

    PD Dr. med. Achim Berthele, Leiter der zentralen Blutproben-Bank des DFNS, berthele@lrz.tu-muenchen.de